Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antiparkinsoniene, agoniști ai dopaminei; cod ATC: N04BC09
Rotigotina este un agonist dopaminergolinic neergolinic pentru tratamentul semnelor și simptomelor bolii Parkinson și ale sindromului picioarelor neliniștite.
Mecanism de acțiune
Se crede că rotigotina își declanșează efectul benefic asupra bolii Parkinson prin activarea receptorilor D3, D2 și D1 ai caudat-putamen din creier.
Mecanismul precis de acțiune al rotigotinei ca tratament al RLS este necunoscut. Se crede că rotigotina își poate exercita activitatea în principal prin intermediul receptorilor de dopamină.
Efecte farmacodinamice
În ceea ce privește activitatea funcțională la nivelul diferitelor subtipuri de receptori și distribuția acestora în creier, rotigotina este un agonist al receptorilor D2 și D3 care acționează și asupra receptorilor D1, D4 și D5. În ceea ce privește receptorii non-dopaminergici, rotigotina a prezentat antagonism la receptorii alfa2B și agonism la receptorii 5HT1A, dar nicio activitate asupra receptorului 5HT2B.
Eficacitatea și siguranța clinică
Studii clinice în sindromul picioarelor neliniștite
Eficacitatea rotigotinei a fost evaluată în 5 studii controlate cu placebo cu peste 1.400 de pacienți cu sindromul picioarelor neliniștite (RLS) idiopatic. Eficacitatea a fost demonstrată în studiile controlate la pacienții tratați timp de până la 29 de săptămâni. Efectul a fost menținut pe o perioadă de 6 luni.
Schimbările față de valorile inițiale ale Scalei Internaționale de Evaluare a RLS (IRLS) și ale CGI-item 1 (severitatea bolii) au fost parametrii principali de eficacitate. Pentru ambii parametri primari au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere statistic pentru dozele de 1 mg/24 h, 2 mg/24 h și 3 mg/24 h în comparație cu placebo. După 6 luni de tratament de întreținere la pacienții cu SLR moderat până la sever, scorul IRLS inițial s-a îmbunătățit de la 30,7 la 20,7 pentru placebo și de la 30,2 la 13,8 pentru rotigotină. Diferența medie ajustată a fost de -6,5 puncte (IC95% -8,7; -4,4, p <0,0001). Ratele de răspuns CGI-I (mult îmbunătățit, foarte mult îmbunătățit) au fost de 43,0% și 67,5% pentru placebo și, respectiv, rotigotină (diferență 24,5% CI 95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).
Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 7 săptămâni au fost investigați parametrii polisomnografici. Rotigotina a redus semnificativ indicele mișcărilor periodice ale membrelor (PLMI) de la 50,9 la 7,7 față de 37,4 la 32,7 pentru placebo (p<0,0001).
Augmentarea
În două studii de 6 luni, dublu-orb, controlate cu placebo, a fost observată o augmentare relevantă din punct de vedere clinic la 1,5% dintre pacienții tratați cu rotigotină față de 0,5% dintre pacienții tratați cu placebo. În două studii deschise, de urmărire pe o perioadă ulterioară de 12 luni, rata de creștere relevantă din punct de vedere clinic a fost de 2,9%. Niciunul dintre acești pacienți nu a întrerupt tratamentul din cauza creșterii. Într-un studiu deschis de tratament pe o perioadă de 5 ani, au apărut creșteri la 11,9% dintre pacienții tratați cu dozele aprobate pentru RLS (1-3 mg/24 h), iar 5,1% au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. În acest studiu, majoritatea episoadelor de augmentare au avut loc în primul și al doilea an de tratament. În plus, în acest studiu a fost utilizată și o doză mai mare, de 4 mg/24 h, care nu este aprobată în RLS și care a condus la rate mai mari de augmentare.
Studii clinice în boala Parkinson
Eficacitatea rotigotinei în tratamentul semnelor și simptomelor bolii Parkinson idiopatice a fost evaluată în cadrul unui program multinațional de dezvoltare a medicamentului constând în patru studii pivotale, paralele, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo și trei studii care au investigat aspecte specifice ale bolii Parkinson.
Două studii pivotale (SP512 Partea I și SP513 Partea I) care au investigat eficacitatea rotigotinei în tratamentul semnelor și simptomelor bolii Parkinson idiopatice au fost efectuate la pacienți care nu primeau concomitent un tratament cu agonist dopaminergic și care erau fie naivi la L-dopa, fie tratamentul anterior cu L-dopa era ≤ 6 luni. Evaluarea primară a rezultatului a fost scorul pentru componenta Activități ale vieții cotidiene (ADL) (partea II) plus componenta Examenul motor (partea III) din Scala unificată de evaluare a bolii Parkinson (UPDRS). Eficacitatea a fost determinată de răspunsul subiectului la terapie în termeni de răspuns și de îmbunătățire în puncte absolute a scorurilor pentru ADL și Examinare motorie combinate (UPDRS partea II+III).
În studiul dublu orb SP512 Partea I, 177 de pacienți au primit rotigotină și 96 de pacienți au primit placebo. Pacienții au fost titrați la doza optimă de rotigotină sau placebo în trepte săptămânale de 2 mg/24 h începând de la 2 mg/24 h până la o doză maximă de 6 mg/24 h. Pacienții din fiecare grup de tratament au fost menținuți la doza optimă timp de 6 luni.
La sfârșitul tratamentului de menținere la 91% dintre subiecții din brațul cu rotigotină, doza optimă a fost doza maximă permisă, adică 6 mg/24 h. O ameliorare de 20% a fost observată la 48% dintre subiecții care au primit rotigotină și la 19% dintre subiecții care au primit placebo (Diferență 29%, CI95% 18%; 39%, p<0,0001). Cu rotigotină, îmbunătățirea medie a scorului UPDRS (părțile II + III) a fost de -3,98 puncte (valoare inițială de 29,9 puncte), în timp ce în brațul tratat cu placebo s-a observat o înrăutățire de 1,31 puncte (valoare inițială de 30,0 puncte). Diferența a fost de 5,28 puncte și semnificativă din punct de vedere statistic (p<0,0001).
În studiul dublu-orb SP513 Partea I, 213 pacienți au primit rotigotină, 227 au primit ropinirol și 117 pacienți au primit placebo. Pacienții au fost titrați la doza optimă de rotigotină în trepte săptămânale de 2 mg/24 h, începând cu 2 mg/24 h până la o doză maximă de 8 mg/24 h în decurs de 4 săptămâni. În grupul cu ropinirol, pacienții au fost titrați la doza lor optimă până la o doză maximă de 24 mg/zi pe parcursul a 13 săptămâni. Pacienții din fiecare grup de tratament au fost menținuți timp de 6 luni.
La sfârșitul tratamentului de întreținere la 92% dintre subiecții din brațul cu rotigotină, doza optimă a fost doza maximă permisă, adică 8 mg/24 h. O ameliorare de 20% a fost observată la 52% dintre subiecții care au primit rotigotină, 68% dintre subiecții care au primit ropinirol și 30% dintre subiecții care au primit placebo (diferență rotigotină versus placebo 21,7%, CI95% 11,1%; 32,4%, diferență ropinirol versus placebo 38,4%, CI95% 28,1%; 48,6%, diferență ropinirol versus rotigotină 16,6%, CI95% 7,6%; 25,7%). Îmbunătățirea medie a scorului UPDRS (părțile II + III) a fost de 6,83 puncte (valoare inițială 33,2 puncte) în brațul cu rotigotină, de 10,78 puncte în brațul cu ropinirol (valoare inițială 32,2 puncte) și de 2,33 puncte în brațul cu placebo (valoare inițială 31,3 puncte). Toate diferențele dintre tratamentele active și placebo au fost semnificative din punct de vedere statistic. Acest studiu nu a reușit să demonstreze non-inferioritatea rotigotinei față de ropinirol.
Într-un studiu deschis ulterior (SP824), un studiu multicentric, multinațional, a fost studiată tolerabilitatea trecerii peste noapte de la ropinirol, pramipexol sau cabergolină la plasture transdermic de rotigotină și efectul acesteia asupra simptomelor la subiecții cu boală Parkinson idiopatică. 116 pacienți au fost schimbați de la terapia orală anterioară pentru a primi până la 8 mg/24 h de rotigotină, printre aceștia fiind 47 care fuseseră tratați cu ropinirol până la 9 mg/zi, 47 care fuseseră tratați cu pramipexol până la 2 mg/zi și 22 care fuseseră tratați cu cabergolină până la 3 mg/zi. Trecerea la rotigotină a fost fezabilă, fiind necesară o ajustare minoră a dozei (mediana 2 mg/24 h) doar la 2 pacienți care au trecut de la ropinirol, la 5 pacienți de la pramipexol și la 4 pacienți de la cabergolină. S-au observat îmbunătățiri în scorurile UPDRS Părțile I – IV. Profilul de siguranță a rămas neschimbat față de cel observat în studiile anterioare.
Într-un studiu randomizat, deschis (SP825) la pacienți cu boala Parkinson în stadiu incipient, 25 de pacienți au fost randomizați la tratament cu rotigotină și 26 la ropinirol. În ambele brațe, tratamentul a fost titrat până la doza optimă sau maximă de 8 mg/24 h sau, respectiv, 9 mg/zi. Ambele tratamente au prezentat îmbunătățiri ale funcției motorii matinale și ale somnului. Simptomele motorii (UPDRS Partea a III-a) s-au îmbunătățit cu 6,3 ± 1,3 puncte la pacienții tratați cu rotigotină și cu 5,9 ± 1,3 puncte în grupul cu ropinirol după 4 săptămâni de menținere. Somnul (PDSS) s-a îmbunătățit cu 4,1 ± 13,8 puncte pentru pacienții tratați cu rotigotină și cu 2,5 ± 13,5 puncte pentru pacienții tratați cu ropinirol. Profilul de siguranță a fost comparabil, cu excepția reacțiilor la locul de aplicare.
În studiile SP824 și SP825 efectuate de la studiul comparativ inițial, s-a demonstrat că rotigotina și ropinirolul la doze echivalente au avut o eficacitate comparabilă.
Două studii pivotale suplimentare (SP650DB și SP515) au fost efectuate la pacienți care primeau concomitent tratament cu levodopa. Evaluarea primară a rezultatului a fost reducerea timpului „off” (ore). Eficacitatea a fost determinată de răspunsul subiectului la terapie în termeni de răspuns și de îmbunătățire absolută a timpului petrecut „off”.
În studiul dublu orb SP650DB, 113 pacienți au primit rotigotină până la o doză maximă de 8 mg/24 h, 109 pacienți au primit rotigotină până la o doză maximă de 12 mg/24 h și 119 pacienți au primit placebo. Pacienții au fost titrați la dozele lor optime de rotigotină sau placebo în trepte săptămânale de 2 mg/24 h, începând cu 4 mg/24 h. Pacienții din fiecare grup de tratament au fost menținuți la doza lor optimă timp de 6 luni. La sfârșitul tratamentului de menținere a fost observată o ameliorare de cel puțin 30% la 57% și 55% dintre subiecții care au primit rotigotină 8 mg/24 h și, respectiv, 12 mg/24 h și la 34% dintre subiecții care au primit placebo (Diferențe 22% și 21%, respectiv, CI95% 10%; 35% și 8%; 33%, respectiv, p<0,001 pentru ambele grupuri de rotigotină). Cu rotigotina, reducerile medii ale timpului „off” au fost de 2,7 și, respectiv, 2,1 ore, în timp ce în grupul tratat cu placebo s-a observat o reducere de 0,9 ore. Diferențele au fost semnificative din punct de vedere statistic (p<0,001 și, respectiv, p=0,003).
În studiul dublu-orb SP515, 201 pacienți au primit rotigotină, 200 au primit pramipexol și 100 de pacienți au primit placebo. Pacienții au fost titrați până la doza optimă de rotigotină în trepte săptămânale de 2 mg/24 h începând cu 4 mg/24 h până la o doză maximă de 16 mg/24 h. În grupul pramipexol, pacienții au primit 0,375 mg în prima săptămână, 0,75 mg în a doua săptămână și au fost titrați în continuare în trepte săptămânale de 0,75 mg până la doza optimă până la o doză maximă de 4,5 mg/zi. Pacienții din fiecare grup de tratament au fost menținuți timp de 4 luni.
La sfârșitul tratamentului de întreținere s-a observat o ameliorare de cel puțin 30% la 60% dintre subiecții care au primit rotigotină, 67% dintre subiecții care au primit pramipexol și 35% dintre subiecții care au primit placebo (Diferența rotigotină față de placebo 25%, CI95% 13%; 36%, diferența pramipexol față de placebo 32%, CI95% 21%; 43%, diferența pramipexol față de rotigotină 7%, CI95% -2%; 17%). Reducerea medie a timpului „off” a fost de 2,5 ore în brațul cu rotigotină, 2,8 ore în brațul cu pramipexol și 0,9 ore în brațul cu placebo. Toate diferențele dintre tratamentele active și placebo au fost semnificative din punct de vedere statistic.
Un alt studiu multinațional dublu-orb (SP889) a fost efectuat la 287 de pacienți cu boală Parkinson în stadii incipiente sau avansate, care prezentau un control nesatisfăcător al simptomelor motorii dimineața devreme. 81,5% dintre acești pacienți urmau un tratament concomitent cu levodopa. 190 de pacienți au primit rotigotină, iar 97 placebo. Pacienții au fost titrați la doza optimă de rotigotină sau placebo în trepte săptămânale de 2 mg/24 h începând cu 2 mg/24 h până la o doză maximă de 16 mg/24 h pe parcursul a 8 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere de 4 săptămâni. Funcția motorie de dimineață devreme, evaluată prin UPDRS partea III, și tulburările de somn nocturn, măsurate prin Scala modificată a somnului în boala Parkinson (PDSS-2), au fost măsuri co-primare de rezultat. La sfârșitul menținerii, scorul mediu UPDRS partea III s-a îmbunătățit cu 7,0 puncte la pacienții tratați cu rotigotină (valoare inițială 29,6) și cu 3,9 puncte în grupul placebo (valoare inițială 32,0). Îmbunătățirile scorului total mediu PDSS-2 au fost de 5,9 (rotigotină, valoare inițială 19,3) și de 1,9 puncte (placebo, valoare inițială 20,5). Diferențele de tratament pentru variabilele coprimare au fost semnificative din punct de vedere statistic (p=0,0002 și p<0,0001).
.