Farmakoterapeuttinen ryhmä: ATC-koodi: Parkinson-lääkkeet, dopamiiniagonistit: N04BC09
Rotigotiini on ei-ergoliininen dopamiiniagonisti Parkinsonin taudin ja levottomien jalkojen oireiden oireiden hoitoon.
Vaikutusmekanismi
Rotigotiinin uskotaan saavan aikaan edullisen vaikutuksensa Parkinsonin tautiin aktivoimalla aivojen caudate-putamenin D3-, D2- ja D1-reseptoreita.
Rotigotiinin tarkka vaikutusmekanismi RLS:n hoidossa on tuntematon. On ajateltu, että rotigotiini saattaa vaikuttaa pääasiassa dopamiinireseptorien kautta.
Farmakodynaamiset vaikutukset
Toiminnallisesta aktiivisuudesta eri reseptorin alatyypeillä ja niiden jakautumisesta aivoissa voidaan todeta, että rotigotiini on D2- ja D3-reseptoriagonisti, joka vaikuttaa myös D1-, D4- ja D5-reseptoreihin. Muilla kuin dopaminergisillä reseptoreilla rotigotiini osoitti antagonismia alfa2B-reseptoreilla ja agonismia 5HT1A-reseptoreilla, mutta ei vaikutusta 5HT2B-reseptoriin.
Kliininen teho ja turvallisuus
Kliiniset tutkimukset levottomien jalkojen oireyhtymässä
Rotigotiinin tehoa arvioitiin viidessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui yli 1400 idiopaattista levottomien jalkojen oireyhtymää sairastavaa potilasta. Teho osoitettiin kontrolloiduissa tutkimuksissa enintään 29 viikkoa hoidetuilla potilailla. Vaikutus säilyi 6 kuukauden ajan.
Muutokset lähtötilanteesta International RLS Rating Scale (IRLS) -asteikossa (kansainvälinen RLS-arviointiasteikko) ja CGI-kohdassa 1 (sairauden vaikeusaste) olivat ensisijaisia tehokkuusparametreja. Molempien ensisijaisten päätetapahtumien osalta havaittiin tilastollisesti merkitseviä eroja annoksilla 1 mg/24 h, 2 mg/24 h ja 3 mg/24 h lumelääkkeeseen verrattuna. Keskivaikeaa tai vaikeaa RLS-oireyhtymää sairastavien potilaiden 6 kuukauden ylläpitohoidon jälkeen lähtötason IRLS-pisteet paranivat lumelääkkeellä 30,7:stä 20,7:ään ja rotigotiinilla 30,2:sta 13,8:aan. Mukautettu keskimääräinen ero oli -6,5 pistettä (CI95% -8,7; -4,4, p <0,0001). CGI-I-vasteiden (paljon parantunut, erittäin paljon parantunut) osuus oli 43,0 % lumelääkkeellä ja 67,5 % rotigotiinilla (ero 24,5 % CI 95 %: 14,2 %; 34,8 %, p <0,0001).
Plasebokontrolloidussa, 7 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa tutkittiin polysomnografisia parametreja. Rotigotiini vähensi merkittävästi jaksottaisten raajojen liikkeiden indeksiä (PLMI) 50,9:stä 7,7:ään verrattuna lumelääkkeen 37,4:stä 32,7:ään (p<0,0001).
Augmentaatio
Kahdessa 6 kuukautta kestäneessä, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa kliinisesti merkityksellistä augmentaatiota havaittiin 1,5 %:lla rotigotiinihoitoa saaneilla potilailla verrattuna 0,5 %:iin lumelääkettä saaneilla potilailla. Kahdessa avoimessa seurantatutkimuksessa seuraavien 12 kuukauden aikana kliinisesti merkityksellisen lisääntymisen osuus oli 2,9 %. Yksikään näistä potilaista ei keskeyttänyt hoitoa augmentaation vuoksi. Viiden vuoden pituisessa avoimessa hoitotutkimuksessa augmentaatiota esiintyi 11,9 %:lla potilaista, joita hoidettiin hyväksytyillä annoksilla RLS:n hoitoon (1-3 mg/24 h), ja 5,1 %:lla niitä pidettiin kliinisesti merkittävinä. Tässä tutkimuksessa suurin osa augmentaatioepisodeista tapahtui ensimmäisenä ja toisena hoitovuonna. Lisäksi tässä tutkimuksessa käytettiin myös suurempaa annosta 4 mg/24 h, jota ei ole hyväksytty RLS:n hoidossa ja joka johti suurempiin augmentaatioihin.
Kliiniset tutkimukset Parkinsonin taudissa
Rotigotiinin tehoa idiopaattisen Parkinsonin taudin oireiden hoidossa arvioitiin monikansallisessa lääkekehitysohjelmassa, joka koostui neljästä pivotaalisesta, rinnakkaisesta, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta lumelääkekontrolloidusta tutkimuksesta ja kolmesta tutkimuksesta, joissa tutkittiin Parkinsonin taudin erityispiirteitä.
Kahdessa pivotaalitutkimuksessa (SP512 osa I ja SP513 osa I), joissa tutkittiin rotigotiinin tehoa idiopaattisen Parkinsonin taudin merkkien ja oireiden hoidossa, tutkittiin potilaita, jotka eivät saaneet samanaikaista dopamiiniagonistihoitoa ja jotka olivat joko L-dopa-naiiveja tai joiden aiempi L-dopahoito oli kestänyt ≤ 6 kuukautta. Ensisijainen tulosarviointi oli Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) -arviointiasteikon (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) päivittäisten elintoimintojen (ADL) osa-alueen (osa II) ja motorisen tutkimuksen osa-alueen (osa III) pistemäärä. Tehokkuus määritettiin tutkittavan hoitovasteen perusteella, joka ilmaistiin ADL:n ja Motorisen tutkimisen yhteenlasketun pistemäärän (UPDRS osa II+III) responsiivisuutena ja absoluuttisena pistemääräisenä paranemisena.
Kaksoissokkotutkimuksessa SP512 osa I 177 potilasta sai rotigotiinia ja 96 potilasta plaseboa. Potilaat titrattiin rotigotiinin tai lumelääkkeen optimaaliseen annokseensa viikoittain 2 mg/24 h:n lisäyksin alkaen 2 mg/24 h:sta maksimiannokseen 6 mg/24 h. Kummankin hoitoryhmän potilaat pidettiin optimaalisessa annoksessa 6 kuukauden ajan.
Ylläpitohoidon lopussa 91 %:lla rotigotiinihaaran tutkittavista optimaalinen annos oli suurin sallittu annos eli 6 mg/24 h. Rotigotiinia saaneista tutkittavista 48 %:lla ja lumelääkettä saaneista 19 %:lla havaittiin 20 %:n parannus (Ero 29 %, CI95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). Rotigotiinilla UPDRS-pisteiden (osat II + III) keskimääräinen paraneminen oli -3,98 pistettä (lähtötaso 29,9 pistettä), kun taas lumelääkettä saaneessa ryhmässä havaittiin 1,31 pisteen huononeminen (lähtötaso 30,0 pistettä). Ero oli 5,28 pistettä ja tilastollisesti merkitsevä (p<0,0001).
Kaksoissokkotutkimuksessa SP513 osa I 213 potilasta sai rotigotiinia, 227 ropinirolia ja 117 potilasta plaseboa. Potilaat titrattiin optimaaliseen rotigotiiniannokseensa viikoittain 2 mg/24 h:n lisäyksin alkaen 2 mg/24 h:sta maksimiannokseen 8 mg/24 h neljän viikon aikana. Ropiniroliryhmässä potilaat titrattiin optimaaliseen annokseensa enintään 24 mg/vrk 13 viikon ajan. Kummankin hoitoryhmän potilaita ylläpidettiin 6 kuukauden ajan.
Ylläpitohoidon lopussa 92 %:lla rotigotiinihaaran potilaista optimaalinen annos oli suurin sallittu annos eli 8 mg/24 h. Rotigotiinia saaneista 52 %:lla, ropinirolia saaneista 68 %:lla ja lumelääkettä saaneista 30 %:lla havaittiin 20 %:n parannus (ero rotigotiini vs. lumelääke 21,7 %, CI95 % 11,1 %; 32,4 %, ero ropiniroli vs. lumelääke 38,4 %, CI95 % 28,1 %; 48,6 %, ero ropiniroli vs. rotigotiini 16,6 %, CI95 % 7,6 %; 25,7 %). Keskimääräinen parannus UPDRS-pisteissä (osat II + III) oli 6,83 pistettä (lähtötaso 33,2 pistettä) rotigotiinihaarassa, 10,78 pistettä ropinirolin haarassa (lähtötaso 32,2 pistettä) ja 2,33 pistettä lumelääkehaarassa (lähtötaso 31,3 pistettä). Kaikki erot aktiivisten hoitojen ja lumelääkkeen välillä olivat tilastollisesti merkitseviä. Tässä tutkimuksessa ei pystytty osoittamaan rotigotiinin huonommuutta ropiniroliin verrattuna.
Seuraavassa avoimessa tutkimuksessa (SP824), joka oli monikeskuksinen, monikansallinen tutkimus, tutkittiin ropinirolista, pramipeksolista tai kabergoliinista ropiniroliinin, pramipeksolin tai kabergoliinin transdermaaliseen rotigotiinilaastariin siirtymisen siedettävyyttä yön yli ja sen vaikutusta oireisiin henkilöillä, jotka sairastavat idiopaattista Parkinsonin tautia. 116 potilasta vaihdettiin aiemmasta suun kautta annettavasta hoidosta saamaan enintään 8 mg/24 h rotigotiinia, joista 47:ää oli hoidettu ropinirolilla enintään 9 mg/vrk, 47:ää oli hoidettu pramipeksolilla enintään 2 mg/vrk ja 22:ta oli hoidettu kabergoliinilla enintään 3 mg/vrk. Siirtyminen rotigotiiniin oli mahdollista, ja vain kahdella ropinirolista siirtyneellä potilaalla, viidellä pramipeksolista siirtyneellä potilaalla ja neljällä kabergoliinista siirtyneellä potilaalla tarvittiin pientä annoksen säätämistä (mediaani 2 mg/24 h). UPDRS:n osien I-IV pistemäärät paranivat. Turvallisuusprofiili ei muuttunut aiemmissa tutkimuksissa havaitusta.
Vaikaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa (SP825) 25 potilasta satunnaistettiin rotigotiinihoitoon ja 26 potilasta ropiniroliinihoitoon. Molemmissa haaroissa hoito titrattiin optimaaliseen tai maksimiannokseen 8 mg/24 h tai 9 mg/vrk. Molemmat hoidot paransivat varhaisaamun motorisia toimintoja ja unta. Motoriset oireet (UPDRS osa III) paranivat 6,3 ± 1,3 pistettä rotigotiinihoitoa saaneilla potilailla ja 5,9 ± 1,3 pistettä ropiniroliryhmässä neljän viikon ylläpitohoidon jälkeen. Uni (PDSS) parani 4,1 ± 13,8 pistettä rotigotiinilla hoidetuilla potilailla ja 2,5 ± 13,5 pistettä ropinirolilla hoidetuilla potilailla. Turvallisuusprofiili oli vertailukelpoinen lukuun ottamatta applikaatiokohdan reaktioita.
Esimäisen vertailututkimuksen jälkeen tehdyissä tutkimuksissa SP824 ja SP825 rotigotiinin ja ropinirolin teho vastaavilla annoksilla osoittautui vertailukelpoiseksi.
Kahdessa muussa pivotaalisessa lisätutkimuksessa (SP650DB ja SP515) otettiin mukaan potilaita, jotka saivat samanaikaista levodopahoitoa. Ensisijainen lopputulosarviointi oli ”pois päältä” -ajan lyheneminen (tuntia). Tehokkuus määritettiin tutkittavan hoitovasteen perusteella, joka ilmaistiin vasteena ja absoluuttisena parannuksena ”pois päältä” vietetyssä ajassa.
Kaksoissokkotutkimuksessa SP650DB 113 potilasta sai rotigotiinia enintään 8 mg/24 h enimmäisannokseen asti, 109 potilasta sai rotigotiinia enintään 12 mg/24 h enimmäisannokseen asti ja 119 potilasta sai lumelääkettä. Potilaat titrattiin optimaaliseen rotigotiini- tai lumelääkeannokseensa viikoittain 2 mg/24 h:n lisäyksin alkaen 4 mg/24 h:sta. Kunkin hoitoryhmän potilaat pidettiin optimaalisessa annoksessa 6 kuukauden ajan. Ylläpitohoidon lopussa vähintään 30 %:n parannus havaittiin 57 %:lla 8 mg/24 h ja 55 %:lla 8 mg/24 h ja 12 mg/24 h rotigotiinia saaneista ja 34 %:lla lumelääkettä saaneista (erot 22 % ja 21 %, CI95 % 10 %; 35 % ja 8 %; 33 %, p<0,001 molemmissa rotigotiiniryhmissä). Rotigotiinilla ”pois päältä” -ajan keskimääräinen lyheneminen oli 2,7 ja 2,1 tuntia, kun taas plaseboa saaneessa ryhmässä lyheneminen oli 0,9 tuntia. Erot olivat tilastollisesti merkitseviä (p<0,001 ja p=0,003).
Kaksoissokkotutkimuksessa SP515 201 potilasta sai rotigotiinia, 200 pramipeksolia ja 100 potilasta plaseboa. Potilaat titrattiin optimaaliseen rotigotiiniannokseensa viikoittain 2 mg/24 h lisäyksin alkaen 4 mg/24 h enimmäisannokseen 16 mg/24 h. Pramipeksoliryhmässä potilaat saivat ensimmäisellä viikolla 0,375 mg, toisella viikolla 0,75 mg ja titrattiin edelleen viikoittain 0,75 mg:n lisäyksin optimaaliseen annokseensa enimmäisannokseen 4,5 mg/vrk. Kunkin hoitoryhmän potilaita hoidettiin 4 kuukauden ajan.
Hoitoa ylläpitävän hoidon lopussa vähintään 30 %:n parannus havaittiin 60 %:lla rotigotiinia saaneista, 67 %:lla pramipeksolia saaneista ja 35 %:lla lumelääkettä saaneista (ero rotigotiini vs. lumelääke 25 %, CI95 % 13 %; 36 %, ero pramipeksoli vs. lumelääke 32 %, CI95 % 21 %; 43 %, ero pramipeksoli vs. rotigotiini 7 %, CI95 % -2 %; 17 %). Keskimääräinen ”off”-ajan lyheneminen oli 2,5 tuntia rotigotiinihaarassa, 2,8 tuntia pramipeksolihaarassa ja 0,9 tuntia lumelääkehaarassa. Kaikki erot aktiivisten hoitojen ja lumelääkkeen välillä olivat tilastollisesti merkitseviä.
Toinen monikansallinen kaksoissokkotutkimus (SP889) tehtiin 287 potilaalla, joilla oli Parkinsonin taudin varhais- tai pitkälle edennyt vaihe ja joiden varhaisaamun motoristen oireiden hallinta oli epätyydyttävä. Näistä potilaista 81,5 % sai samanaikaista levodopahoitoa. 190 potilasta sai rotigotiinia ja 97 plaseboa. Potilaat titrattiin optimaaliseen rotigotiini- tai lumelääkeannokseensa viikoittain 2 mg/24 h:n lisäyksin alkaen 2 mg/24 h:sta 16 mg/24 h:n enimmäisannokseen 8 viikon aikana, minkä jälkeen seurasi 4 viikon ylläpitojakso. Varhaisaamun motorinen toiminta, jota arvioitiin UPDRS:n osa III:lla, ja yölliset unihäiriöt, joita mitattiin modifioidulla Parkinsonin taudin uniasteikolla (PDSS-2), olivat toissijaisia tulosmittareita. Ylläpidon päättyessä keskimääräinen UPDRS part III -pistemäärä oli parantunut 7,0 pistettä rotigotiinilla hoidetuilla potilailla (lähtötaso 29,6) ja 3,9 pistettä lumelääkeryhmässä (lähtötaso 32,0). PDSS-2-kokonaispisteiden keskiarvon paraneminen oli 5,9 pistettä (rotigotiini, lähtötaso 19,3) ja 1,9 pistettä (lumelääke, lähtötaso 20,5). Hoitoerot toissijaisten muuttujien osalta olivat tilastollisesti merkitseviä (p=0,0002 ja p<0,0001).