Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu: N04BC09
Rotigotin je neergolinový agonista dopaminu k léčbě příznaků Parkinsonovy choroby a syndromu neklidných nohou.
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že rotigotin vyvolává svůj příznivý účinek na Parkinsonovu nemoc aktivací receptorů D3, D2 a D1 kaudate-putamen v mozku.
Přesný mechanismus účinku rotigotinu jako léčby RLS není znám. Předpokládá se, že rotigotin může uplatňovat svou aktivitu především prostřednictvím dopaminových receptorů.
Farmakodynamické účinky
S ohledem na funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku je rotigotin agonistou receptorů D2 a D3 působícím také na receptory D1, D4 a D5. U nedopaminergních receptorů vykazoval rotigotin antagonismus na alfa2B a agonismus na receptorech 5HT1A, ale žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.
Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie u syndromu neklidných nohou
Účinnost rotigotinu byla hodnocena v 5 placebem kontrolovaných studiích s více než 1 400 pacienty s idiopatickým syndromem neklidných nohou (RLS). Účinnost byla prokázána v kontrolovaných studiích u pacientů léčených po dobu až 29 týdnů. Účinek se udržel po dobu 6 měsíců.
Primárními parametry účinnosti byly změny oproti výchozímu stavu v Mezinárodní škále hodnocení RLS (IRLS) a CGI-položce 1 (závažnost onemocnění). U obou primárních koncových ukazatelů byly pozorovány statisticky významné rozdíly pro dávky 1 mg/24 h, 2 mg/24 h a 3 mg/24 h ve srovnání s placebem. Po 6 měsících udržovací léčby u pacientů se středně těžkým až těžkým RLS se výchozí skóre IRLS zlepšilo z 30,7 na 20,7 u placeba a z 30,2 na 13,8 u rotigotinu. Upravený průměrný rozdíl činil -6,5 bodu (CI95% -8,7; -4,4, p <0,0001). Míra odpovědí CGI-I (výrazně zlepšené, velmi výrazně zlepšené) byla 43,0 % u placeba a 67,5 % u rotigotinu (rozdíl 24,5 % CI 95 %: 14,2 %; 34,8 %, p<0,0001).
V placebem kontrolované, 7týdenní studii byly zkoumány polysomnografické parametry. Rotigotin významně snížil index periodických pohybů končetin (PLMI) z 50,9 na 7,7 oproti 37,4 na 32,7 u placeba (p<0,0001).
Augmentace
Ve dvou 6měsíčních, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byla klinicky relevantní augmentace pozorována u 1,5 % pacientů léčených rotigotinem oproti 0,5 % pacientů léčených placebem. Ve dvou otevřených, následných studiích po dobu následujících 12 měsíců byla míra klinicky relevantní augmentace 2,9 %. Žádný z těchto pacientů nepřerušil léčbu z důvodu augmentace. V pětileté otevřené studii léčby se augmentace vyskytla u 11,9 % pacientů léčených schválenými dávkami pro RLS (1-3 mg/24 h) a 5,1 % bylo považováno za klinicky významné. V této studii se většina příhod augmentace vyskytla v prvním a druhém roce léčby. Kromě toho byla v této studii použita i vyšší dávka 4 mg/24 h, která není u RLS schválena a vedla k vyšší míře augmentace.
Klinické studie u Parkinsonovy nemoci
Účinnost rotigotinu v léčbě příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena v mezinárodním programu vývoje léku, který se skládal ze čtyř klíčových, paralelních, randomizovaných, dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studií a tří studií zkoumajících specifické aspekty Parkinsonovy nemoci.
Dvě klíčové studie (SP512 část I a SP513 část I) zkoumající účinnost rotigotinu v léčbě příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci byly provedeny u pacientů, kteří nedostávali souběžnou léčbu agonisty dopaminu a byli buď L-dopa naivní, nebo předchozí léčba L-dopou byla ≤ 6 měsíců. Primárním výsledným hodnocením bylo skóre složky Aktivity denního života (ADL) (část II) plus složky Motorické vyšetření (část III) Jednotné škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS). Účinnost byla stanovena na základě odpovědi subjektu na léčbu ve smyslu odpovědi a absolutního bodového zlepšení ve skóre ADL a Motorického vyšetření dohromady (UPDRS část II+III).
V dvojitě zaslepené studii SP512 část I dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu nebo placeba v týdenních přírůstcích po 2 mg/24 h počínaje dávkou 2 mg/24 h až do maximální dávky 6 mg/24 h. Pacienti v každé léčebné skupině byli udržováni na optimální dávce po dobu 6 měsíců.
Na konci udržovací léčby byla u 91 % subjektů v rotigotinové větvi optimální dávka maximální povolená dávka, tj. 6 mg/24 h. Zlepšení o 20 % bylo zaznamenáno u 48 % subjektů dostávajících rotigotin a u 19 % subjektů dostávajících placebo (rozdíl 29 %, CI95 % 18 %; 39 %, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II + III) -3,98 bodu (výchozí hodnota 29,9 bodu), zatímco v rameni léčeném placebem bylo pozorováno zhoršení o 1,31 bodu (výchozí hodnota 30,0 bodu). Rozdíl činil 5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001).
V dvojitě zaslepené studii SP513 část I dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 pacientů ropinirol a 117 pacientů placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu v týdenních přírůstcích po 2 mg/24 h počínaje dávkou 2 mg/24 h až po maximální dávku 8 mg/24 h v průběhu 4 týdnů. Ve skupině s ropinirolem byli pacienti titrováni na optimální dávku až do maximální dávky 24 mg/den po dobu 13 týdnů. Pacienti v každé léčebné skupině byli udržováni po dobu 6 měsíců.
Na konci udržovací léčby byla u 92 % subjektů v rameni s rotigotinem optimální dávka maximální povolená dávka, tj. 8 mg/24 hod. Zlepšení o 20 % bylo zaznamenáno u 52 % subjektů užívajících rotigotin, 68 % subjektů užívajících ropinirol a 30 % subjektů užívajících placebo (rozdíl rotigotin versus placebo 21,7 %, CI95 % 11,1 %; 32,4 %, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4 %, CI95 % 28,1 %; 48,6 %, rozdíl ropinirol versus rotigotin 16,6 %, CI95 % 7,6 %; 25,7 %). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II + III) bylo 6,83 bodu (výchozí hodnota 33,2 bodu) v rameni s rotigotinem, 10,78 bodu v rameni s ropinirolem (výchozí hodnota 32,2 bodu) a 2,33 bodu v rameni s placebem (výchozí hodnota 31,3 bodu). Všechny rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem byly statisticky významné. Tato studie neprokázala non-inferioritu rotigotinu vůči ropinirolu.
V následné otevřené studii (SP824), multicentrické, mezinárodní studii, byla studována snášenlivost nočního přechodu z ropinirolu, pramipexolu nebo kabergolinu na rotigotinovou transdermální náplast a jeho vliv na symptomy u osob s idiopatickou Parkinsonovou nemocí. 116 pacientů bylo převedeno z předchozí perorální léčby na rotigotin v dávce až 8 mg/24 h. Mezi nimi bylo 47 pacientů, kteří byli léčeni ropinirolem v dávce až 9 mg/den, 47 pacientů, kteří byli léčeni pramipexolem v dávce až 2 mg/den, a 22 pacientů, kteří byli léčeni kabergolinem v dávce až 3 mg/den. Přechod na rotigotin byl proveditelný, menší úprava dávky (medián 2 mg/24 h) byla nutná pouze u 2 pacientů přecházejících z ropinirolu, 5 pacientů z pramipexolu a 4 pacientů z kabergolinu. Zlepšení bylo zaznamenáno ve skóre UPDRS částí I až IV. Bezpečnostní profil se oproti předchozím studiím nezměnil.
V randomizované otevřené studii (SP825) u pacientů s časným stadiem Parkinsonovy nemoci bylo 25 pacientů randomizováno k léčbě rotigotinem a 26 k léčbě ropinirolem. V obou ramenech byla léčba titrována na optimální nebo maximální dávku 8 mg/24 h, resp. 9 mg/den. Obě léčby vykazovaly zlepšení ranních motorických funkcí a spánku. Motorické symptomy (UPDRS část III) se po 4 týdnech udržovací léčby zlepšily o 6,3 ± 1,3 bodu u pacientů léčených rotigotinem a o 5,9 ± 1,3 bodu ve skupině léčené ropinirolem. Spánek (PDSS) se u pacientů léčených rotigotinem zlepšil o 4,1 ± 13,8 bodu a u pacientů léčených ropinirolem o 2,5 ± 13,5 bodu. Bezpečnostní profil byl srovnatelný, s výjimkou reakcí v místě aplikace.
Ve studiích SP824 a SP825 provedených od první srovnávací studie byla prokázána srovnatelná účinnost rotigotinu a ropinirolu v ekvivalentních dávkách.
Dvě další klíčové studie (SP650DB a SP515) byly provedeny u pacientů, kteří současně užívali levodopu. Primárním výsledným hodnocením bylo zkrácení doby „off“ (v hodinách). Účinnost byla stanovena na základě odpovědi subjektu na léčbu ve smyslu respondera a absolutního zlepšení doby strávené „off“.
V dvojitě zaslepené studii SP650DB dostávalo 113 pacientů rotigotin v maximální dávce 8 mg/24 h, 109 pacientů dostávalo rotigotin v maximální dávce 12 mg/24 h a 119 pacientů dostávalo placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávky rotigotinu nebo placeba v týdenních přírůstcích po 2 mg/24 h počínaje dávkou 4 mg/24 h. Pacienti v každé léčebné skupině byli udržováni na své optimální dávce po dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby bylo zaznamenáno zlepšení o nejméně 30 % u 57 % a 55 % osob, které dostávaly rotigotin v dávce 8 mg/24 h, resp. 12 mg/24 h, a u 34 % osob, které dostávaly placebo (rozdíly 22 % a 21 %, CI95 % 10 %; 35 % a 8 %; 33 %, p<0,001 pro obě skupiny rotigotinu). U rotigotinu bylo průměrné zkrácení doby „vypnutí“ 2,7, resp. 2,1 hodiny, zatímco v rameni s placebem bylo pozorováno zkrácení o 0,9 hodiny. Rozdíly byly statisticky významné (p<0,001, resp. p=0,003).
V dvojitě zaslepené studii SP515 dostávalo 201 pacientů rotigotin, 200 pramipexol a 100 pacientů placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu v týdenních přírůstcích po 2 mg/24 h počínaje dávkou 4 mg/24 h až do maximální dávky 16 mg/24 h. Ve skupině s pramipexolem dostávali pacienti v prvním týdnu 0,375 mg, ve druhém týdnu 0,75 mg a dále byli titrováni v týdenních přírůstcích po 0,75 mg na optimální dávku až do maximální dávky 4,5 mg/den. Pacienti v každé léčebné skupině byli udržováni po dobu 4 měsíců.
Na konci udržovací léčby bylo zaznamenáno zlepšení o nejméně 30 % u 60 % subjektů užívajících rotigotin, 67 % subjektů užívajících pramipexol a 35 % subjektů užívajících placebo (rozdíl rotigotin versus placebo 25 %, CI95 % 13 %; 36 %, rozdíl pramipexol versus placebo 32 %, CI95 % 21 %; 43 %, rozdíl pramipexol versus rotigotin 7 %, CI95 % -2 %; 17 %). Průměrné zkrácení doby „vypnutí“ bylo 2,5 hodiny v rameni s rotigotinem, 2,8 hodiny v rameni s pramipexolem a 0,9 hodiny v rameni s placebem. Všechny rozdíly mezi aktivní léčbou a placebem byly statisticky významné.
Další mezinárodní dvojitě zaslepená studie (SP889) byla provedena u 287 pacientů s časným nebo pokročilým stadiem Parkinsonovy nemoci, kteří měli neuspokojivou ranní kontrolu motorických příznaků. Současnou léčbu levodopou užívalo 81,5 % těchto pacientů. 190 pacientů dostávalo rotigotin a 97 placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu nebo placeba v týdenních přírůstcích po 2 mg/24 h počínaje dávkou 2 mg/24 h až po maximální dávku 16 mg/24 h po dobu 8 týdnů, po níž následovalo udržovací období 4 týdnů. Časné ranní motorické funkce, hodnocené pomocí UPDRS část III, a noční poruchy spánku, měřené pomocí modifikované škály spánku u Parkinsonovy nemoci (PDSS-2), byly spoluprimárními cílovými ukazateli. Na konci udržovací léčby se průměrné skóre UPDRS část III zlepšilo o 7,0 bodu u pacientů léčených rotigotinem (výchozí hodnota 29,6) a o 3,9 bodu ve skupině s placebem (výchozí hodnota 32,0). Zlepšení průměrného celkového skóre PDSS-2 bylo 5,9 bodu (rotigotin, výchozí hodnota 19,3) a 1,9 bodu (placebo, výchozí hodnota 20,5). Rozdíly v léčbě u koprimárních proměnných byly statisticky významné (p=0,0002 a p<0,0001)
.